日馨医药 · 钟春玖:新理论、新靶标、新模型助力阿尔茨海默病(AD)新药的研发 |【求实药谈】

ICNS 2021 中枢神经系统药物深度聚焦论坛组委会有幸邀请到上海日馨医药科技股份有限公司联合创始人/首席科学家 钟春玖教授以采访形式分享了对于国内外阿尔茨海默病(AD)药物研发困局的见解,并介绍了钟教授及其团队所提出的“脑能量(葡萄糖)代谢障碍假说”、全新的AD药物研发体系、新药BT-1的临床新进展、新动物模型的寻找与建立等干货内容。

钟春玖
日馨医药
联合创始人/首席科学家

医学博士,教授、主任医师、博士生导师,上海日馨医药科技股份有限公司联合创始人,兼职中国药理学会抗衰老与痴呆专业委员会副主任委员、中国神经科学学会常务理事、Neurosci Bull副主编等,国家重点研发计划重大慢性非传染性疾病防控研究等项目首席科学家。独立提出关于阿尔茨海默病(AD)发病机制的“脑能量(葡萄糖)代谢障碍”创新理论假说,发现具有自主知识产权的诊疗新靶标——硫胺素焦磷酸激酶(TPK)表达抑制导致的二磷酸硫胺素(TDP)减少是AD特异性的,是疾病发生发展的关键因子,制备了第一个全面反映人类AD重要病理生理特征的小鼠模型,创建了具有完全自主知识产权的AD创新药研发体系和临床前评价平台、新型诊断研究体系。自主研发的、显著提高机体和细胞内TDP水平的化学小分子新药——RX01经中、美两个Ⅱ期临床研究证明有效延缓轻中度AD患者的认知功能衰退,“脑能量(葡萄糖)代谢障碍”假说和TPK/TDP新靶标在AD研究史上第一个完成了全链条研究。

Q:阿尔茨海默病(AD)作为世界性难题之一,但多年来鲜有有效药物问世。众多国际制药巨头在此领域投入大量精力后又退出,这证明了AD药物研发面临着巨大的困境。您如何看待现阶段国内外AD药物的研发困局?

钟教授:现阶段国内外AD药物研发出现的困局是因为对AD发病机制的研究还没有抓住疾病的本质,即什么才是导致疾病发生发展的关键因子。AD是一个有着多病理生理特征的复杂疾病,包括Aβ斑块(俗称老年斑)、神经纤维缠结、神经炎症和葡萄糖代谢障碍等。这些病理生理特征中,哪些才是导致AD患者进行性神经突触/神经元丢失和脑萎缩、进而导致学习记忆和生活自理能力衰退,也即疾病发生发展的关键因素?现阶段国内外AD研究都没有能清晰回答这个本质问题,所以导致新药研发出现目前的困局。

Q:对于AD的病因,在西方主流的“β-淀粉样蛋白(Aβ)级联假说”最受认可,但是越来越多的专家学者对此假说有所怀疑,并用自己的实验结果证明了“β淀粉样蛋白”可能不是疾病病因,而是疾病发展的一种结果表现。您和您的团队提出的“脑能量(葡萄糖)代谢障碍假说”获得了国际上的广泛认可,您可以介绍一下“脑能量(葡萄糖)代谢障碍假说”吗?

钟教授:由于与Aβ代谢相关的三个基因突变可以导致家族性AD发生,“Aβ级联”假说自1992年提出迅即成为国际学术界广泛认可的理论假说。但是,随着近年来大量针对Aβ沉积的新药临床研究失败,证明这些新药虽然有效减少AD患者脑内Aβ沉积、但却没有改善病人的临床症候,学术界逐渐认识到“Aβ级联”假说的缺陷,有人甚至认为Aβ只是一种结果的表现。

这两种态度都是有偏颇的。“Aβ级联”假说认为Aβ是关键致病因子,通过直接毒性导致AD发生,这无法解释诸多相关新药临床无效和长时间、大量Aβ沉积不能诱发动物脑萎缩的现象。而“Aβ后果”说又不能解释Aβ代谢相关的三个基因突变可以导致家族性AD发生这一现象。

我们通过大量的临床研究和深入的基础研究发现,与AD其它诸多危险因子一样,Aβ作为危险因子之一,是通过诱发关键病理损害因素发生,导致疾病发生发展。我们早在2013年就通过发表长篇综述(Prog Neurobiol 2013)系统阐明了我们对AD发病机制的理解,提出“脑能量(葡萄糖)代谢障碍”假说。这篇综述一经发表就获得较高的引用率,获得业内广泛认可。我们的研究证明,包括Aβ沉积在内的AD危险因子通过诱发疾病的关键致病基因——硫胺素焦磷酸激酶(TPK)表达抑制,引起二磷酸硫胺素减少,导致脑葡萄糖代谢障碍、Aβ沉积、神经纤维缠结、神经炎症和脑萎缩等,从而导致疾病的发生发展。迄今为止,TPK表达缺陷小鼠模型是AD研究史上唯一一个能全面反映人类AD疾病所有重要病理生理特征的动物模型;“脑能量(葡萄糖)代谢障碍”假说和我们发现的、具有自主知识产权的AD新靶标获得全链条论证。

Q:据了解,对于BT-1在临床上表现出能延缓阿尔茨海默症认知下降的作用。日馨医药也一直致力于对新药BT-1的研发及产业化,现阶段贵司在BT-1的临床试验进展如何?有何新发现?

钟教授:我们已经完成了BT-1的I、II期临床研究,结果证明是安全有效的。特别值得一提的是,在加载阳性用药(多奈哌齐)基础上,BT-1对中度AD患者一年用药仍能取得较对照组减少ADAS-cog(一种专门用于AD患者认知功能评分工具)3分以上的优秀效果,在AD研究史上是绝无仅有的。此外,美国康奈尔大学Gibson教授作为研究者独立发起的美国临床研究也证明BT-1有效延缓AD患者认知衰退。中/美两个临床研究证明有效、加上清晰的机制研究双保险,足以证明我们是走在AD研究和新药研发正确的道路上。

特别值得一提的是,我们不仅仅是一个新药!我们依据“脑能量(葡萄糖)代谢障碍”理论体系和自主发现的新靶标创建了完全具有自主知识产权的AD新药研发体系和临床前评价平台,这保证了日馨医药在全球AD研究和新药研发竞争中处于领先地位。

Q:合理的动物模型对新药的成功研发至关重要,对您和您的团队来说,一开始使用的小鼠模型,后来您建立了新的狨猴模型助力AD新药的研发,您和您的团队是如何寻找并建立新的动物模型的?

钟教授:由于对AD疾病发生机制认识不清,导致国内外迄今为止未能创建一个全面反映人类AD疾病重要病理生理特征的动物模型。现有的动物模型仅能孤立地模拟1-2个AD病理生理特征,这导致对AD多病理生理特征发生机制及其相互关系、对疾病发生发展的影响无法论证和阐明,新药研发也停步不前。基于对疾病发生机制认识角度与全球学术界的不同,我们抓住了AD发生发展的关键因素,开创了建立全面模拟人类AD疾病重要病理生理特征的动物模型的业界先河。我们不仅创建了全面模拟人类疾病的小鼠模型,也尝试用与人类脑生理和结构更为接近的非人灵长类动物如狨猴模型来助力新药研发。BT-1在显著改善老年狨猴认知功能的同时,也相应增加脑Aβ水平的研究结果(未发表)不仅增加了我们对BT-1成功的信心,也促进了我们对Aβ在AD发病机制中的作用的认识。

Q:今年6月,渤健公司的Aducanumab药物被批准上市。基于您对AD疾病拥有丰富的临床经验及理论背景,您是如何看待此款新药上市的?此款药物的上市会给AD药物研发领域产生怎样的影响?

钟教授:与全球学说界一样,我对渤健公司的Aducanumab被批准上市还是持有保留意见的。目前国际学术界主要聚焦于Aducanumab两个临床研究结果不能相互印证、先前那么多候选新药能有效减少AD患者的脑Aβ沉积却没有临床疗效等疑问。但我认为更为重要的两点是业界迄今未能充分讨论的:第一点是Aβ不是AD发病机制中的关键因素,前述我们的研究已经充分证明了这一点。只有针对疾病发病机制中的关键因素才能研发有效的新药已经是行业内铁定规律,针对诱发因素的药物或措施只能用于预防疾病、不能治疗疾病。这里着重阐述第二点,即可能产生假阳性结果的临床研究信息披露不充分。Aducanumab临床试验公开资料表明安慰剂对照组和药物组约有50%左右参与研究的轻度AD患者在入组时是使用现有治疗药物的,在美国主要是多奈哌齐,但没有公开试验过程中、试验结束时各组使用现有药物的比例。众所周知,多奈哌齐对轻症AD患者的有效持续时间可达2年,超过Aducanumab一年半的试验观察期限。因此,我们高度怀疑孤立的一个临床试验出现统计学差异,可能是在试验期中或/和试验结束时使用现有药物比例失衡导致的假阳性。我们呼吁有关各方尽快公布相关资料。

当然,任何事情都具有两面性。美国FDA能顶住学术界的巨大质疑、批准Aducanumab有条件上市,也带动中国有关管理、产业和学术界的广泛讨论,说明AD治疗是一个严重未能满足需求的巨大潜在市场。中国有关的产学研机构、政府管理部门应该在AD新药研发方面联手发力,助推有潜力的中国成果早日造福AD患者、走向世界。

文章来源:QQ 求实药社